В първата половина на XVI в. върху политическата арена на Западна Европа с най-голям авторитет се ползвал Карл V Хабсбург (1500–1558). Той мечтаел да създаде обединена европейска империя.
Благодарение на династичната практика, през 1516 г. Карл V станал крал на Испания, а през 1519 г. – император на Свещената Римска империя. Така подчинил огромни територии.
През 1521 г. започнала открита конфронтация между Испания и Франция заради спорни земи. Те се намирали главно в Италия. Затова и този военен конфликт бил наречен Италианската война (1521-1526).
По това време Италия се състояла от няколко малки княжества заедно с републиките Венеция и Генуа. По военната си мощ те отстъпвали както на Испания, така и на Франция – затова тези две държави воювали за господство на Апенинския полуостров. Италианската война от 1521-1526 г. била четвърта поред. Победил Карл V, а френският крал Франциск I се отказал от всякакви претенции към Италия.
Но укрепването на Хабсбургската империя не се нравело на папа Климент VII, който седял на папския престол в периода 1523-1534 гг. Ето защо той подтикнал Франциск I да основе Конякската лига (по името на град Коняк). Освен Франция, в нея се включили Англия, републиките Венеция и Флоренция, както и херцогство Милано. Генуа се задължавала да помогне с флотата си.
Войната започнала зле за Лигата. Имперската армия на Карл V окупирала Ломбардия, заела Милано и решила да нанесе съкрушителен удар по врага, като влезе в Рим. Немските наемници „ландскнехти“ тръгнали към Вечния град под командването на Георг фон Фрундсберг. Другата част от армията на Карл се състояла от испанци. Предвождал ги бившият конетабъл (главнокомандващ) на Франция херцог Карл III дьо Бурбон. Той бил изпаднал в немилост пред Франциск І и затова преминал на страната на Карл V.
В същото време във Флоренция започнал бунт срещу рода Медичи. Папата бил принуден лично да потуши конфликта, тъй като сам бил от този род. Ето защо дълго отсъствал от Рим. Това имало крайно отрицателно въздействие върху отбранителната способност на града. Градските власти се занимавали небрежно с укрепването на защитата, не били повикани допълнителни войски. А гражданите смятали, че императорската армия не ще се осмели да влезе в града – нали това била резиденцията на самия папа?
Самият Карл V никога не би заповядал да се разграби Рим. Едно е градът да бъде обсаден, дори превзет с щурм – а съвсем друго да бъде плячкосан.
Но в имперската хазна нямало пари за наемниците и затова те скоро се превърнали в група от различни озлобени банди. Дисциплината рухнала напълно, към войските се присъединили много скитници и разбойници. Цялата тази сбирщина, която вече трудно можела да се нарече „армия“, на 6 май пристигнала при Рим и започнала обсада.
Вечният град разполагал само с 200 швейцарски гвардейци (гвардията на папата) и 5 хиляди въоръжени граждани-опълченци. Начело на тази малка войска застанал кондотиерът (предводител на наемници) Ренцо де Чери. Срещу тях настъпвала 35-хилядна армия от испанци, немци и италианци.
Папата помагал на защитниците на града с молитва, като през цялото време се намирал в катедралата „Свети Петър“.
Щурмът започнал. Испанският командващ, херцог Карл III дьо Бурбон, бил сред първите загинали. След смъртта му се пръснал слух, че бил убит от известния италиански скулптор и художник Бенвенуто Челини; той бил сред защитниците на града и нанесъл фатален удар на херцога, когато се изкачил на градската стена.
След смъртта на командира им вече нямало кой да удържи испанците и другите наемници, като ги призове към дисциплина. Огромната и добре въоръжена тълпа нахлула в града. Започнали разграбване на къщи и убийства на местните жители.
Швейцарските гвардейци застанали като стена пред катедралата „Свети Петър“, където папата продължавал да се моли. Те мъжествено отблъсквали атаките на нападателите, докато 147 от тях не загинали, а всички други били ранени. От този трагичен ден и до днес швейцарските гвардейци на папата полагат клетва на 6 май, в памет на своите колеги от 1527 година.
Самият папа Климент VII бил арестуван и затворен в замъка „Сан Анжело“. Там прекарал цял месец и бил освободен едва на 6 юни, когато за него бил платен откуп от 400 хиляди дуката.
А разграбването на Рим се вихрело с пълна сила. Били ограбвани не само домовете на обикновените жители, но и на благородници и кардинали. Грабителите нахлували в църквите и изнасяли оттам всичко ценно. Онези, които опитвали да се съпротивляват, били убивани безмилостно.
Почти всички европейски политици, включително самият Карл V, осъдили тази вакханалия. Дори протестантите изразили своето възмущение.
Но, така или иначе, Ватиканът загубил предишното си величие. Напуснали го всички изтъкнати художници и скулптори, защото там вече се чувствали беззащитни.
Сред тях бил и Бенвенуто Челини. Но все пак той се завърнал през 1529 г. и оглавил папския монетен двор.