По време на управлението на император Юстиниан I (527-565) възниква една от най-големите пандемии, която отнема живота на милиони хора. Юстиниановата чума „пристига“ в Константинопол през 542 година – почти година, след като болестта се е появила в по-външните части на империята. Чумата се разпространява в продължение на 225 години, след което изчезва през 750 година.
Болестта произхожда от Китай и Индия, а по-късно се пренася в Африка чрез сухопътните и морски търговски пътища. Тя се появява в Константинопол от Египет, след което продължава на север до Александрия и на изток към Палестина. Юстиниановата чума се предава от черния плъх, който пътувал в корабите със зърно, изпращани до Константинопол в знак на почит.
През 8 век Северна Африка е основният източник на зърно за империята, заедно с редица други стоки като хартия, нефт, слонова кост и роби. Зърното се съхранявало в огромни складове, които представлявали идеално място за размножаване на плъхове и бълхи. Някои учени твърдят, че плъховете обикновено не пътуват на повече от 200 метра от мястото си на раждане, но веднъж попаднали на корабите със зърно, те били пренасяни на стотици километри.
Римският историк Прокопий Кесарийски описва настъпилите през този период климатични промени – необичайни снеговалежи, заледявания в средата на лятото, ниски температури. Това дава началото на десетилетия с лоши климатични условия, социални смущения, война и първото регистрирано огнище на чумата. От друга страна ниските температури повлияват върху реколтата, което довежда до недостиг на храна в цялата империя. Към всичко това се прибавят и инфектираните плъхове, които непрекъснато се размножавали. По този начин се създават условия, перфектни за възникване на епидемия. Тя е кръстена на император Юстиниан I и засяга почти половината от населението на Европа.
Според анализите на учените юстиниановата чума била бубонна. В „Тайната история“ Прокопий описва жертвите на болестта, които страдали от халюцинации, кошмари, треска и отоци в слабините, подмишниците и зад ушите. Някои изпадали в кома, а други умирали веднага след появата на първите симптоми. Интересното е, че Прокопий обвинява Юстиниан I за избухването на чумата, заявявайки, че императорът е или дявол, или е наказван от Бога.
Чумата била толкова разпространена, че никой не бил в безопасност. Дори императорът се заразява, но не загива. Мъртви тела изпълвали улиците на града. Юстиниан нарежда на войниците да изхвърлят мъртъвците, а след като гробищата се напълват, били изкопавани ями.
Болестта върлува в Константинопол в продължение на 4 месеца, но продължава да се разпространява и убива хора през следващите 3 века, като последните случаи са регистрирани през 750 година. Следващата такава пандемия се случва през 14 век и е позната като Черната смърт.
Чумата допринася за отслабването на Византийската империя както политически, така и икономически. Тъй като болестта се разпространила сред Средиземноморието, способността на империята да устои на враговете ѝ отслабва. През 568 година Лангобардите успешно нахлуват в северна Италия и побеждават малкия византийски гарнизон, намиращ се там, което довежда до разделяне на полуострова.
Империята не успява да спре и нахлуването на арабите. Намалялата византийска армия не може да се справи и поради невъзможността да се наемат и обучат нови войници заради разпространението на чумата и огромната смъртност.
Търговията също не вървяла. Все по-малко хора обработвали земите, произвеждайки все по-малко зърно, което довело до покачване на цените. Селскостопанският срив обаче не попречва на Юстиниан да запази данъците такива, каквито са били преди епидемията. Прокопий пише, че в Константинопол умирали по около 10 000 души дневно. Неговите данни биват оспорвани от съвременните историци, които смятат, че в столицата са загивали по около 5000 души дневно. В крайна сметка около 20% – 40% от населението на Европа загива вследствие на Юстиниановата чума.
